近日，港股核酸药物上市公司（02257.HK）圣诺医药（Sirnaomics）公布了该公司自主研发的first in class靶向TGF-β1/COX-2的领先候选siRNA药物STP705用于治疗鳞状细胞原位癌（isSCC）的IIb期第一阶段临床试验中期数据[1]。在32名接受STP705治疗的患者中，78%已到达了主要终点（肿瘤细胞完全组织学清除）。其中，最优效果组这一比例甚至达到89%。且试验中无治疗相关的不良事件（AEs）或严重不良事件（SAEs）发生。这一积极临床数据进一步证明核酸干扰药物（siRNA）可有效应用于肿瘤治疗，也意味着圣诺医药成为了全球首家以RNAi疗法在肿瘤学领域取得积极IIb期试验中期结果的国际制药企业。

RNAi时代已然来临

RNAi（RNA干扰）药物是小核酸药物的一种，由双链RNA（dsRNA）诱发，导致同源mRNA高度特异性降解，从而切断mRNA翻译出致病蛋白质。自1998年RNAi现象被发现到2018年第一个siRNA（小干扰核酸）药物批准上市，RNAi经历了20年的发展，已经成为了较成熟的技术。

RNAi疗法发展史（来源：Alnylam官网）

与传统的小分子和抗体类相比，RNAi药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效等优点。目前，这一新的药物形式正在遗传病、肿瘤、病毒感染等疾病治疗方面进行广泛临床试验。业界认为，以RNAi为代表的核酸药物有望成为继小分子和抗体后的创新药第三代浪潮。

核酸类药物分类（来源：沙利文报告）

2003年初，Science杂志就授予siRNA“Molecule of the Year”称号，福布斯杂志也发文称RNAi是“生物技术的十亿美元级突破”；RNAi疗法先驱Alnylam短短4年时间内将5款新药成功推向市场证明了开发此类药物的高效和高成功率：Alnylam新药开发成功率达到62%，远高于行业5.7%的平均水平[2]。

Alnylam新药开发成功率(来源：Alnylam官网)

RNAi药物在商业化方面也有不错的开局，Alnylam上市的3款RNAi药物Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）2021年销售收入达到6.62亿美元，年增长率高达83%。Allied Market Research发表的一份2022-2031年RNA药物行业调研报告显示，2021年全球mRNA疫苗和RNAi治疗行业的收入为7.0797亿美元，预计到2031年将达到123.1亿美元，2022-2031年的复合年增长率（CAGR）为31.3%。由此可见核酸类药物在生物医药领域的巨大商业前景。

RNAi疗法的广阔前景吸引了不少企业布局，有的公司试图通过license in模式实现弯道超车，也有公司已经专注于这一赛道、与RNAi疗法共同风雨成长十几年。圣诺医药则是后者，该公司于2007年在美国成立，当时RNAi疗法才热潮初起。经过十数年的不懈努力，圣诺医药目前在中美两国均建立了研发实验室。从治疗领域、递送平台、临床试验进度以及市值规模来看，圣诺医药稳坐全球第5把交椅，而在核酸干扰抗肿瘤药物布局及进展方面，圣诺医药全球领先。

圣诺医药在国际核酸干扰药物领域的地位（来源：2022 DIA大会）

核心产品STP705：从皮肤癌症到美容，稳步挖掘市场潜力

STP705是圣诺医药管线中的核心产品，其开发进展最快的适应症是鳞状细胞原位癌（Squamous Cell Carcinoma In Situ，isSCC）。鳞状细胞原位癌又称为鲍温病，是皮肤鳞状细胞癌（cutaneou Squamous Cell Carcinoma，cSCC）的最早形式，有3%-5%的风险发展为侵袭性cSCC 。而侵袭性cSCC可导致患者容貌尽毁，为患者带来极大痛苦。在所有的恶性皮肤癌中，cSCC占到大约20%[3]。

过去，许多isSCC可能会被误诊为光化性角化病变，如今随着对非黑色素皮肤癌认识的提高、疾病登记的改进、人口老龄化以及紫外线辐射暴露的增加，isSCC预计在未来会以较快速度增长。根据《2012年美国人口中非黑色素瘤皮肤癌（角质细胞癌）的发病率预估》，2020年美国isSCC新增病例为130万，预计2030年会增至340万例。而在中国，据中国临床肿瘤学会的数据，2020年isSCC患者新增了1.1万，预计2030年会增至2.6万例[4]。

isSCC由于是一种皮肤浅表恶性肿瘤，故此手术切除为治疗首选方案，而非创伤性治疗，如：光动力疗法、冷冻、刮除术、局部应用咪喹莫特软膏或5-氟尿嘧啶（5-Fu）也是目前临床上常用的治疗方法[5,6]。不过，各种形式的手术方案都会带来明显的皮肤不良事件，如：疤痕、感染和出血等风险，尤其是手术切除后对暴露部位所造成的缺损，常给患者带来容貌和躯体外观的负面影响甚至功能障碍，并且，不论是手术还是其他疗法都存在复发风险。因此，在达到疾病根治的同时争取更佳的美容效果是isSCC患者的迫切需求。而圣诺医药开发的局部注射疗法STP705或将为这类患者带来新的希望。

一般认为，皮肤鳞癌的发生和发展与基因组遭受侵扰、基因突变、以及关键影响因子（如TGF-β1和COX-2）的表达改变等密切相关，如果可以抑制这些因子的表达，就能达到疾病治疗作用。从机制上看，STP705是将siRNA TGF-β1和siRNA COX-2包裹在由组氨酸—赖氨酸多肽（HKP）组装成的多肽纳米颗粒（PNP）中。当STP705到达靶细胞后可以释放出siRNA，使其反义链与TGF-β1或COX-2基因的mRNA相结合，使靶基因沉默，引起多种促肿瘤和促纤维化因子的表达下调，从而起到治疗作用。

STP705作用机制（来源：圣诺医药招股书）

圣诺医药也在本月早些时候公布了STP705治疗isSCC的IIb期试验（NCT04844983）中期结果。这项研究在美国进行，是一项双盲、随机、安慰剂对照、两阶段研究，受试者随机接受不同剂量STP705或安慰剂病灶内注射，每周一次，持续6周。

结果显示，第一阶段32例接受STP705治疗的isSCC患者中，78%（N=25）实现了肿瘤细胞完全组织学清除，达到了主要终点。30 µg/ml、60 µg/ml和90 µg/ml三个剂量组肿瘤细胞完全组织学清除率分别为89%（N=9）、75%（N=12）和73%（N=11），而安慰剂组 (N=12) 仅为58%。本次临床研究无AEs或SAEs，所有治疗组的局部皮肤反应数值都很稳定或有改善。

该研究的第二个阶段将继续招募60例isSCC患者，随机接受最优剂量（来自第一部分）或安慰剂治疗。在治疗结束（EOT）后，病灶将被切除用于组织学分析。基于本次临床试验所取得的积极数据，目前圣诺医药正在进行评估将STP705扩展至治疗皮肤鳞癌（cSCC）的适应症。

而针对cSCC适应症，圣诺医药已于今年8月启动了STP705治疗面部isSCC患者的I/II期临床研究。首先，对于患者来说，面部皮肤具有重要的传递美感和情感的价值，容貌受损不仅会造成患者自卑、焦虑等负面情绪，也会影响其外出、就业等生活的各个方面。因此，这类isSCC患者对于非创伤性疗法的需求更为迫切。另外，此次针对面部isSCC患者直接开展I/II期研究亦是STP705安全性的绝佳证明，进一步说明STP705 isSCC的IIa期临床研究已经积累了充分的安全性证据。

从产品管线可知，圣诺医药为STP705制定了非常全面的开发策略。肿瘤领域，特别是皮肤癌，是优先推进的适应症类型。首项临床实验从isSCC切入着手，然后扩展至皮肤基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma, BCC）。该适应症目前已在美国开展II期临床，并在今年8月份公布了临床II期的中期数据。据已公布的数据表明，STP705在BCC临床II期的5个队列试验组中都显示了很好的治疗效果，而在第5列180 µg/ml剂量组中取得了在组织学观察中100%肿瘤细胞完全清除（CR）治疗效果，并且具有很好的安全性，没有出现与药物相关的AEs和SAEs。

STP705肿瘤领域布局（来源：圣诺医药公司官网）

除了肿瘤领域，STP705正在开展治疗瘢痕疙瘩无疤愈合的II期临床试验，该研究旨在评估外科手术切除瘢痕疙瘩后应用不同剂量STP705在减少患者皮肤瘢痕再生的安全性和有效性。瘢痕疙瘩因个体在受到各种外伤或炎症刺激后纤维组织异常增生而引起，这种严重的疾病会导致患者皮肤疤痕瘙痒和疼痛。尤其是出现在面部的瘢痕，因影响美观而给患者带来极大负面心理负担。目前除手术切除之外并无其他治疗方法，针对这类疾病的治疗需求远未得到满足。研究表明，STP705可通过抑制TGF-β1及COX-2的表达，激活瘢痕内成纤维细胞凋亡，从而在手术切除后促进疤痕愈合。

STP705皮肤病布局（来源：圣诺医药公司官网）

圣诺医药也在探索STP705在医美领域的潜力，其治疗脂肪塑形的适应症已在美国开展I期临床试验。

总体而言，圣诺医药针对STP705进行了广泛差异化布局。目前已上市或在研RNAi疗法多集中于遗传性代谢、心血管及抗感染疾病，STP705是为数不多用于治疗癌症的RNAi候选药物，并且处于全球领先水平。该产品也是为数不多被开发用于治疗皮肤病及脂肪塑形的RNAi疗法。

新型RNAi递送技术，构建强大产品管线

小核酸药物序列设计壁垒并不高，卡脖子环节在于递送系统——需要保护RNA在血液中不被降解并将RNA递送到目标细胞。近些年来，小核酸药物的递送系统逐渐革新，已经从最开始的裸RNA修饰递送系统发展至脂质体纳米递送系统（LNP）、共轭连接递送系统（小分子配体、抗体及其它分子）等新一代技术类型。

小核酸药物递送系统分类（来源：沙利文报告）

GalNAc共轭连接递送技术基于更强的药效和肝组织靶向特异性、更高的入胞效率、更高的安全性以及允许皮下注射等优势，是当前最先进的siRNA递送技术，全球研发管线中约1/3的药物递送均基于此技术。目前基于GalNAc共轭连接递送系统上市的4款核酸药物均来自Alnylam。

圣诺医药则开发了拥有自主产权的新型GalNAc RNAi递送平台和多肽纳米颗粒（PNP）递送平台。其GalNAc RNAi药物递送平台主要依赖肽偶联物及/或独特的RNA结构，可将GalNAc部分与可同时靶向一种或多种基因的独特RNAi触发结构结合。相较于传统的GalNAc RNAi平台，每个分子可递送多个siRNA，从而极大提高药物递送效率。并且，当两种不同的siRNA靶向多个基因时，还可以实现协同治疗效果。

圣诺医药专有的PNP及递送平台由实验室随时可合成的支链HKP通过静电和氢键相互作用缠绕siRNA并自我组装形成PNP。每个PNP可封装多个不同的siRNA，单个100纳米的PNP中包含有数千个siRNA。PNP具有可局部或全身给药，毒性低，高递送效率，易制造及能抵达除肝脏外靶器官的显著优势。

圣诺医药PNP递送技术（来源：圣诺医药招股书）

研究表明，PNP可通过实体瘤高通透性和滞留（EPR）效应锁定肿瘤并递送siRNA，阻止肿瘤增长。并且，PNP可以在同一个颗粒中携带多个siRNA，以便同时递送到同类细胞，使多个靶基因沉默。从而在癌细胞中产生协同效应，提供更好的治疗效果并降低癌细胞逃逸的可能性。

随着递送及靶标选择技术的突破，RNA疗法可以运用于更广泛的组织和细胞类型，临床应用范围更广，向肿瘤及常见病拓展。圣诺医药的产品涵盖肿瘤、纤维化、医美、抗病毒、心血管、补体介导等疾病领域。基于PNP和GalAhead递送技术开发的项目多达20余款，是全球小核酸药物管线最为丰富的公司之一。这也充分显示了圣诺医药瞄准更大市场的野心。

圣诺医药产品管线（来源：圣诺医药公司官网）

圣诺医药管线中另一款进度领先产品STP707与STP705有共同活性成分，不过前者为静脉输注剂型。从开发策略上看，STP707主要被开发用于治疗多发性实体瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎（PSC）等疾病。其针对多发性实体瘤的中期数据亦已于本周二公布。五个治疗组中的前三组通过了安全要求，公司获准对更多组别给药进一步研究STP707安全性、耐受性、药代药动与抗肿瘤活性。据悉，这也是RNAi癌症治疗领域首次对转移性肿瘤展现出极大的临床潜力。圣诺医药预计在2023年发布试验最终数据。

值得注意的是，今年9月，圣诺医药已被纳入香港恒生指数的成份股，意味着该公司已被确认成为香港股市最优质的资产之一。此外，恒生综合指数也是“港股通”的样本池。圣诺医药被纳入恒生综合指数，也意味着内地的投资者可以借助“港股通”在港交所进行圣诺医药的股票买卖，这也有利于提升圣诺医药在资本市场上的股价活跃度。

总结

圣诺医药身处高壁垒的最前沿赛道，一手握技术，一手抓管线，是为数不多拒绝内卷、低调坚持源头创新的国际化核酸药物头部企业。深耕细作、笃行致远，核酸干扰抗肿瘤药物的王者即将现身。