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eCTD快来了,谈谈电子实验记录本的合规性
时间:2019-09-05 15:49:57 来源:原创
摘要 :    随着电子实验记录本(ELN)的普及,越来越多的科研团队开始接触和尝试现代信息新技术,用以改善

  
随着电子实验记录本(ELN)的普及,越来越多的科研团队开始接触和尝试现代信息新技术,用以改善传统的科研工作方式,提升科研效率,促进跨团队和跨地域的科研协作。新技术工具的使用虽然给科学家们带来极大便利,但在高度受监管的制药行业里,科学家们和管理层经常会担心一个现实的问题:电子实验记录本这个新工具能否满足监管层的合规性要求?哪些法律法规证明使用ELN是合法合规的呢?GLP/GMP里要求的及时性能满足吗?其实,电子实验记录本并不是一个新工具,主要是在中国的普及较晚——美国早在1997年8月20日开始立法并推广电子记录法规。2010年左右,各大Big Pharma制药企业如强生、辉瑞、礼来、默克等就已经普及了电子实验记录本(美国专家做科普:电子实验记录本给强生带来了什么?)
同时,中国即将上线eCTD。随着监管层自身的电子化,也在带动整个医药行业的电子化。药物研发数据的电子化已经是一个迫切的需求。实验记录本承载着大部分的非临床研发数据,其电子化(即电子实验记录本ELN)也在监管层的鼓励之中。在这里,我们一起溯源一下,到底监管层哪些法律法规,在支持、鼓励和引导ELN的使用?
在本文中,我们主要以中国、美国和欧盟为例,将电子记录相关的法律法规,剪辑下来,并收集整理全球关于电子记录的主要法规;然后,我们从落地的角度来了解电子实验记录本合规应该关注和了解的内容。
第一部分 电子实验记录本在中国的相关法规
2017年8月2日,由国家食品药品监督管理总局第34号令(NMPA)颁布了《药物非临床研究质量管理规范》。这是我国第一次针对非临床药品研发阶段的电子记录数据的合规性,进行了明确的定义和规范,奠定了电子实验记录本的法律基础。

  

  
在《药物非临床研究质量管理规范》中,对科学家们关注的原始数据、计算机化系统、电子数据、电子签名、稽查轨迹(Audit trail, 或称审计追踪),同行评议进行了明确的定义和解释。
以下为原文摘录: 第二章 术语及其定义(二十)原始数据,指在第一时间获得的,记载研究工作的原始记录和有关文书或者材料,或者经核实的副本,包括工作记录、各种照片、缩微胶片、计算机打印资料、磁性载体、仪器设备记录的数据等。*鹰谷小编注*:定义了什么是原始数据,不管是纸质还是电子的,只要是第一时间获得的都是原始数据。
(二十四)计算机化系统,指由计算机控制的一组硬件与软件,共同执行一个或者一组特定的功能。

  *鹰谷小编注*:电子实验记录本是一种计算机化系统。

  (二十六)电子数据,指任何以电子形式表现的文本、图表、数据、声音、图像等信息,由计算机化系统来完成其建立、修改、备份、维护、归档、检索或者分发。*鹰谷小编注*:定义了什么是电子数据,确认了电子数据是法律认可的。
(二十七)电子签名,指用于代替手写签名的一组计算机代码,与手写签名具有相同的法律效力。*鹰谷小编注*:电子签名等同于手写签名,认可了电子签名的法律效力,这条非常关键,是电子实验记录本合规的法律基础之一。
(二十八)稽查轨迹,指按照时间顺序对系统活动进行连续记录,该记录足以重建、回顾、检查系统活动的过程,以便于掌握可能影响最终结果的活动及操作环境的改变。*鹰谷小编注*:这是监管层极为重视的部分,是电子记录较纸质记录更优秀的地方。让电子记录的数据造假变得比纸质困难很多,促进了数据完整性。
(二十九)同行评议,指为保证数据质量而采用的一种复核程序,由同一领域的其他专家学者对研究者的研究计划或者结果进行评审。*鹰谷小编注*:实验复核签名,要与电子签名一起使用,确认同行评议的有效性。
点击图片了解更多与此同时,《药物非临床研究质量管理规范》对于由计算机化系统生成的电子记录数据相关的质量和安全也进行了规范和要求。

  

  
以下为原文摘录:第四章 设施第十三条 档案保管的设施应当符合以下要求:(二)计算机化的档案设施具备阻止未经授权访问和病毒防护等安全措施;*鹰谷小编注*:确保电子记录可以追溯到人,防止他人篡改。
第五章 仪器设备和实验材料第十六条 用于数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机化系统(或者包含有计算机系统的设备)应当进行验证。计算机化系统所产生的电子数据应当有保存完整的稽查轨迹和电子签名,以确保数据的完整性和有效性。*鹰谷小编注*:电子实验记录本必须做到验证、稽查轨迹(Audit trail)、电子签名。
第七章 标准操作规程(六)计算机化系统的安全、验证、使用、管理、变更控制和备份;第八章 研究工作的实施第三十条 参加研究的工作人员应当严格执行试验方案和相应的标准操作规程,记录试验产生的所有数据,并做到及时、直接、准确、清楚和不易消除,同时需注明记录日期、记录者签名。记录的数据需要修改时,应当保持原记录清楚可辨,并注明修改的理由及修改日期、修改者签名。电子数据的生成、修改应当符合以上要求。*鹰谷小编注*:对电子数据记录提出了明确的要求,包括记录的及时性、准确性、审计追踪(Audit trail)、记录修改原因等。法规并不是要求电子数据不能做修改,而是要能按要求追溯到修改前后的记录、修改的原因和对应的电子签名。
第十章 资料档案第四十七条 对于质量容易变化的档案,如组织器官、电镜标本、血液涂片、受试物和对照品留样样品等,应当以能够进行有效评价为保存期限。对于电子数据,应当建立数据备份与恢复的标准操作规程,以确保其安全性、完整性和可读性,其保存期限应当符合本规范第四十五条的要求。*鹰谷小编注*:做到每月、每周、每天乃至实时备份的数据备份技术是电子实验记录本确保数据安全的重要部分。在记录过程中,如突发断电、电脑死机等,如何恢复记录数据是甄别电子实验记录本服务优劣的重要问题。
《药物非临床研究质量管理规范》自2017年9月1日起正式施行。2003年8月6日发布的(原国家食品药品监督管理局令第2号)同时废止。
第二部分 电子实验记录本在欧美的相关法规 

  

   除了中国以外,美国和欧盟的监管部门也对用电子实验记录本等计算机化系统记录的电子数据颁布了法律法规,供制药等各相关行业遵守和执行。
美国FDA于1997年8月20日开始实施21 CFR Part 11:Electronic Records;Electronic Signatures (简称Part 11)。此法规定义了电子记录和电子签名,从根本上认可电子记录的数据和电子签名可以完全替代纸质记录和手写签名。除制药行业以外,Part 11也同样适用于食品,饮料,化妆品等行业。
欧盟地区则发布了Eudralex Volume 4, Annex 11:Computerizedsystems(简称Annex 11),此法规定义了在GxP环境下对电子实验记录本等计算机化系统生成的电子记录数据的规范和要求。
FDA Part 11侧重于电子记录和电子签名的规范与要求;而Annex 11的应用范围则涵盖所有的计算机化系统的规范,不仅仅认可电子记录和电子签名的法律效力。
尽管Part 11和Annex 11在应用范围上有一些差异,但最终都是为了规范并确保电子记录数据的合法性和完整性而存在。为了达到这个目标,Part 11 和 Annex 11共同遵循以下的原则:

  需要进入计算机化系统来生产和管理电子记录数据的人员必须要有规范的授权控制,可以追溯到特定授权人员,必须一人一账号,不可交叉使用;

  参与生产和管理电子记录的相关人员必须经过上岗培训;

  电子记录数据在被保留期间能够随时被检索到,且可生成易读的打印版本;

  审计追踪(稽查轨迹,Audit trail)能够捕捉到电子记录的生成、变更和删除信息;

  可以电子签名,且与手写签名有同等效力;个人的电子签名需要与个人的电子记录直接关联,可以被追溯;

  用于生成和管理电子记录的计算机化系统必须经过不同程度的计算机化系统验证。

  第三部分 可供参考的电子记录相关法规

  国家食品药品监督管理总局第34号令《药物非临床研究质量管理规范》

  21 CFR Part 11, the U.S. Food and Drug Administration (FDA)

  Annex 11, computer guidelines for the EU's Good Manufacturing Practices.

  Good Laboratory Practices.

  Good Manufacturing Practices 2.

  PFSB 040122, the Japanese guideline.

  International Standards Organization (ISO) 9001.

  Pharmaceutical Inspection Convention Scheme (PIC/S)Good Practices Guidance for Inspectors .

  ISPE GAMP5.

  第四部分 如何选择合规的电子实验记录本

  

  
怎么确保自己选择的电子实验记录本是合规的?科学家和管理人员非常重视这个问题,甚至将其视为是否实施电子实验记录本的根本决定因素。
根据法规的相关要求,合规是除了确认电子实验记录本有无合规性功能之外,还应与最终被监管机构(即研发单位)的管理和环境直接相关。
如何判断服务商提供的电子实验记录本是否达到合规性要求?简单直观地判断是可以看他是否有与被监管机构协作完成合规性验证的经验,以及最终是否得到中国、美国等监管机构审计通过的实际案例。这些案例是弥足珍贵的,可以大大降低后续现场核查和申报因不合规给企业带来的时机和经济上的巨大损失。
电子实验记录本复杂的功能体系中,与合规性息息相关的功能包括但不限于:

  用户的身份认证必须是明确的,要求单人单账号,不可共用账号。

  电子签名必须与电子记录直接关联起来。

  具备记录由谁/何时进行电子数据的产生、修改、删除的审计追踪(稽查轨迹,Audit trail)功能。这个功能可以清晰地获得在记录过程中的各种行为数据,确保每一次修改都有痕迹保留下来。

  电子实验记录本本质上是一个降本提效的工具,你需要选择一个商业化且成熟的电子实验记录本服务商,确认这个工具能满足企业自身业务和管理需求的同时,还要确认是否有中美监管层审计合规的成功案例。

  
第五部分 FDA局长对数据合规性的评价
2019年8月20日,美国食品药品监督管理局(FDA)向中国浙江某非处方药(OTC)制造商发出了一封警告信,内容涉及CGMP数据记录造假,数据可靠性等违规行为。在警告信中,FDA代理局长Ned Sharpless博士说:“确保(药物)这些产品的质量和安全性是FDA作为公共卫生机构的最大责任之一。近年来,FDA已将额外的资源集中用于预防、发现和打击数据不合规方面的失误。”
合规性,本质上,是在保护企业和人们的生命安全。比电子记录本更容易实施篡改的纸质记录数据,实际上置企业、高管和科学家于风险之中,也让患者不受保护承担着健康威胁乃至生命风险
第六部分 结语

  

  
随着信息技术的发展,人们在生活中对各种电子工具驾轻就熟,也能切实感受到生活和工作质量的极大提高。作为科技创新源头的科学家们而言,也正在面临着需要处理越来越多的海量数据问题。认知到打印粘贴到纸质记录本这种较为原始且无法高效传承经验的方式已然与当下必须全力以赴抢占先机的时代节奏格格不入。很多优秀的科学领袖们正在主动寻求研发领域工具上的变革和新的技术解决方案。
电子实验记录本正顺势而出,已然被现代科研界认为是一个大势所趋且越早使用对企业的发展越有价值的工具。各国的监管层也实时且不遗余力地更新和颁布规范、指南来帮助企业界很好地使用各种现代技术工具,并确保数据的准确性、完整性、一致性等要求。因此,电子实验记录本在各国已经具备法律基础,满足合规性要求,能够完全替代纸质记录本。能够充分理解监管层的合规性要求,并且愿意大胆尝试电子实验记录本以提高数据的合规性的企业组织,可以真正避免被造假,实现保护自己企业声誉,保护企业高管,乃至于最终能够保护患者的生命权和健康权。

  参考资料:

  1.国家食品药品监督管理总局令第34号《药物非临床研究质量管理规范》

  http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2174/300695.html

  2.《电子实验记录本》百度百科

  https://baike.baidu.com/item/%E7%94%B5%E5%AD%90%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E8%AE%B0%E5%BD%95%E6%9C%AC/23565755

  3. Approaching Compliance with 21 CFR Part 11 & Annex 11 A Practical Guide

  https://blog.montrium.com/blog/3-ste

  ps-to-becoming-annex-11-and-21-cfr-part-11-compliant

  4. A Quick Guide to ELN Regulatory Requirements

  https://www.rdmag.com/article/2012/05/quick-guide-eln-regulatory-requirements

  5. Is Your ELN Software 21 CFR Part 11 Compliant?

  https://www.kinematik.com/blog/is-your-eln-software-21-cfr-part-11-compliant

  
「鹰谷电子实验记录本,让“数据更规范,人走经验带不走”,“不让一半人重复另一半人的失败”。已经为恒瑞、上药集团、康缘药业、先声药业、红太阳集团等领先生物制药企业,提供电子实验记录本等数据服务,并率先通过CFDA现场核查、美国原料药申报。

  鹰谷电子实验记录本,由科学家主导产品设计,更懂科学家。帮助企业规范和积累科研大数据,促进团队协作,加速药物研发,促进新产品早日上市,从而获得宝贵的核心竞争优势。同时整合化合物注册管理系统、试剂库存管理系统、科研项目管理系统、试剂采购管理系统和结构式编辑器,向生物医药、化工、学术界等提供以电子实验记录本为核心的数字化实验室解决方案。

  

  系列产品由上海鹰谷独立研发,国家知识产权局、人民卫生出版社等国家权威机构已在使用,具有自主知识产权。

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