药效疑云
当流感季无数家长焦急万分四处寻药时，他们不知道的是，其实关于达菲药效的争议从未停息。
早在2009年，由于流感大流行，各国政府都为储备达菲花费了大笔银子，英国和澳大利亚官方希望国际权威的循证医学组织Cochrane能重新评估达菲的药用。作为一个拥有13000名成员的非盈利组织，Cochrane所做的就是把所有公开发表的文献研究结果，汇聚到一起作荟萃分析，形成一份综述性报告，并在新证据出现时，不断更新研究结果。
对于达菲，Cochrane一开始给出的结论是，能减少诸如肺炎等流感并发症的发生，而其依据是一篇关于罗氏开展的10项随机对照试验的荟萃分析。但10项试验中，只有两项经过了同行评议，其余8项并未发表，这样得出的结论，让人难以信服。
据英国《卫报》报道，研究报告的主要负责人汤姆·杰斐逊教授意识到了这一问题，联系文章作者未果，便找到罗氏，要求公开临床试验数据。但罗氏以各种理由拒绝公开完整研究报告。双方拉锯战一直持续了四年多。
在罗氏与Cochrane交锋期间，达菲被WHO列入基本药物清单，做出这一决定的重要依据，同样是这10项随机临床试验得出的结论，此外也参考了达菲在改善致死率方面的一项证据等级不高的观察性试验结果。
直至2013年，Cochrane才获得了来自欧洲药品管理局、葛兰素史克、罗氏的107份临床研究报告，同时也评估了FDA、EMA以及日本管理方作出的药品评价。研究团队将47份报告纳入正式分析，包括20份磷酸奥司他韦(9623名受试者参与)的研究报告和26份扎那米韦(14628受试者参与)的研究数据。
2014年4月10日，Cochrane将其荟萃分析报告发表在《英国医学杂志》上，结果显示，在治疗轻症流感方面，奥司他韦可以将成人流感症状缩短16.8小时，由7天减少为6.3天，对于儿童流感，这一时间为29小时，但对哮喘儿童无明显作用。
这项研究报告的另一个重磅发现是，达菲在改善住院率方面并无明显效果，对于减少肺炎等流感并发症，也缺乏有力的证据支撑，在减轻非症状流感和减少流感病毒传播方面作用不明显。研究团队还称，使用达菲在治疗时，还会增加恶心、呕吐的风险，成人和儿童增加风险的比例分别约为4%和5%。
事实上，从2012年起，至少有三项基于受试者个体数据、有关神经氨酸酶抑制剂(尤其是奥司他韦)改善致死率的荟萃分析出炉。其中两项独立机构完成的分析称，奥司他韦在改善住院病人病死率方面并无效果。
基于这些荟萃分析，2017年，WHO将达菲由基本药物名单中的“核心药品”调整为“补充性用药”，适用人群为被确诊或怀疑为流感的住院重症病人。WHO给出的理由是，有新证据表明，奥司他韦在改善住院率和病死率方面收效低于之前预期，不过，奥司他韦仍是目前药物清单中，重症流感患者唯一可选择的药物。WHO还建议称，如果未来没有新的证据支撑奥司他韦在季节性流感或流感大流行中发挥作用，下一届专家委员会可考虑将其从名单中剔除。
中日友好医院呼吸与危重症医学科医生王业明说，治疗住院病人、尤其是重症病人过程中，奥司他韦收效不明显，很可能是因为没有在48小时内及时用药，“真正影响奥司他韦疗效的最主要还是时间”。另外，从临床观察来看，“很多病例用奥司他韦十几天，病毒仍然呈阳性，我们不能不考虑它耐药性的存在。”王业明说，从目前研究来看，季节性流感对神经氨酸酶抑制剂耐药率较低，H7N9禽流感毒株的耐药率稍高。
在善变的流感病毒面前，已有药物显得还不足够强大。王业明和其导师中日友好医院呼吸与危重症医学科主任曹彬在一篇论文中提到： H1N1流感住院患者的病死率为13.8%，H7N9为40%，H5N1高达52.7%，因此，亟待研发疗效更优和耐药性更低的新型抗流感病毒药物。
确诊困境
尽管几周前刚注射过四价流感疫苗，2019年的第一天，29岁的陈浩开始发烧、嗓子痛、全身疼痛。在高烧两天不退后，他来到北京中日友好医院就诊。副主任医师黄絮询问了病情，帮其做了咽拭子抗原快筛，虽然结果为阴性，但考虑到其症状，家中还有1岁多的孩子，黄絮还是给陈浩开了达菲。
广东省某三甲医院儿科主任医师林莉说，“万一是流感，一旦漏诊产生严重后果，医生难辞其咎。所以大家草木皆兵，都当流感对待。除了给自己避险，医生的另一个重要考量是，由于种种因素，目前，流感咽拭子抗原快筛的准确性并不高，检测结果并不能作为诊断与开药的唯一依据。”
快速、准确、及时的流感诊断是一个难题。检测流感病毒核酸准确率高，但耗时长，成本大，而咽拭子抗原快筛虽然20分钟就能出结果，但敏感度只有50%左右，这就意味着有一半的流感患者可能无法被查出。
在那篇《流感下的北京中年》的文章中，作者岳父直到发病第12天，才通过检测病毒核酸确诊甲流，而在此前，老人在做咽拭子抗原快筛时，甲流、乙流均呈阴性，被诊断可能感染了未知病毒。
“在流感季节里，即使流感快速抗原检测查出来是阴性，也不能排除流感。” 全国流行性感冒医疗救治专家组成员、首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊治和研究中心主任医师蒋荣猛对《中国新闻周刊》说。
他解释说，在发病初期，由于体内流感病毒含量还较少，做咽拭子抗原快筛时可能会出现假阴性。其次也和医生的操作技术有关。“鼻咽拭子采样要采到后鼻腔、口咽拭子要采到扁桃体位置，很多医生没有操作到位。调查显示，这曾经导致阳性率差近十倍。而且，在诊断禽流感时，即使操作到位，也很难诊断到位，因为病毒往往在下呼吸道、在肺泡，这就需要综合判断。”
蒋荣猛曾遇到过这样的诊疗经历：病人一开始出现发热、咳嗽，去医院做快速抗原检测，发现是阴性，于是医生嘱咐患者“不舒服再来”。当患者再来时，已是重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征，再做核酸检测，发现是H7N9，为时已晚。
在基层医院，就连咽拭子这样的病毒检测手段还不普及。医生只能依靠临床症状与流行病史来判断是否是流感。广州呼吸健康研究院国家重点实验室的杨子峰教授认为，既然奥司他韦的使用已渗透到了基层，检验病毒也应同步。他呼吁，让第三方检测加入进来，把流感病毒检测的关口前移到基层。
在蒋荣猛看来，应当提高医生对流感认识的专业性，让其用药时更加准确。2018年，《流行性感冒诊疗方案(2018版)》与《方案(修订版)》接连出台。作为两版方案的执笔者，蒋荣猛说，在病毒检测开展有限的情况下，在流感流行季节，可以依照流感样病例，即发热、体温38°C以上、伴有咳嗽或咽痛之一等做判断，这对诊断流感的符合率可达70%以上。
对于非重症且没有其他高危因素的流感患者，蒋荣猛说，“可以不必去医院看病，也没有必要(非得)抗病毒治疗。如果发烧程度又不高，38°C左右，没有呼吸困难，就在家休息就好了，保持隔离，这是最好的办法。”
北京和睦家医院来自意大利的华裔医生郭坦坦表示，“奥司他韦是发烧后48小时内吃的，48 小时后诊断流感，再吃奥司他韦，意义不大。意大利很少有人用，几乎所有人都知道：流感就是要发烧，退烧，再发烧，再退烧，就是要吃退烧药+喝水+休息，一般7天病程。你急也没用！不是医生没有能力治疗，而是根本不需要过多治疗。 ”
蒋荣猛还表示，对于流感来说，不建议大规模预防性给药。黄絮解释说，只有近期明确接触过确诊流感病人的人及高危人群，可服用达菲来预防。
蒋荣猛还指出，对于整个人群，神经氨酸酶抑制剂的过度使用将进一步导致药物的耐药性。他解释说，有的轻症患者，本来无需用药，也用了抗流感病毒药物，症状好转后一两天就停药，这样的不规范用药，可能没将病毒完全消灭，从而使其产生变异，形成耐药毒株，进而传播给他人，这或将形成人群范围内更大规模的耐药。
根据国家流感中心2018年第52周监测周报，目前监测的931株甲型H1N1毒株中，有3株对神经氨酸酶抑制剂的敏感性高度降低，其余都保持敏感。所有甲型H3N2和乙型流感毒株均对神经氨酸酶抑制剂敏感。但杨子峰称，对奥司他韦的滥用还是值得警惕，“现在使用量很大了，抗生素的滥用就是前车之鉴。”
(为保护受访者隐私，文中陈浩、李玥、林莉为化名)
《中国新闻周刊》2019年第3期
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